La Universidad Católica Bolivariana, como fue llamada originalmente, fue oficialmente fundada el 15 de septiembre de 1936por el Administrador Apostólico de Medellín, Monseñor Tiberio de Jesús Salazar y Herrera. La ciudad ha sido durante toda la historia de Colombia una verdadera fortaleza del catolicismo y un renombrado centro de la educación católica. La Universidad hace honor a El Libertador de las Americas, el general Simón Bolívar, como un símbolo de un profundo compromiso y amor por la Patria y con un sentido de pertenencia latinoamericana.
Un añó después, la República de Colombia la reconoció oficialmente como una institución de educación superior.
En 1945 obtuvo el título de Universidad Pontificia, logrando así el apoyo, la simpatía y la total identidad con el Vaticano bajo Pontificado de S.S. Pío XII. Desde entonces pasó a ser denominada Universidad Pontificia Bolivariana y llegó a ser conocida en la región a través de su sigla U.P.B.. Pero no sería hasta la visita pontificia del Papa Juan Pablo II a Medellín que la Universidad podría apreciar directamente la presencia de su máxima autoridad en julio de 1986. En su discurso a los intelectuales y estudiantes de las instituciones de educación superior, el Papa dijo entonces en el Seminario Conciliar de Medellín que "Es un hecho que las Universidades como tales, sea en su acepción de conjunto de profesores y de estudiantes, sea como centros donde el saber, globalmente considerado, se hace objeto de investigación, enseñanza y aprendizaje, son un campo propicio para orientar eficazmente la cultura y la sociedad de una nación, de un continente". (Discuros a los intelectuales y al mundo universitario, Medellín, Seminario). Su actual rector es Monseñor Julio Jairo Ceballos Sepúlveda.
La UPB tiene seccionales en Bucaramanga (1991), Montería (1995), Palmira (2001), y Bogotá (2006).